慢性乙型肝炎防治指南
作者：河南省醫(yī)藥附屬醫(yī)院 點(diǎn)擊咨詢肝病醫(yī)生
慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎是我常見(jiàn)的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康.為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)組織內(nèi)有關(guān)，在參考內(nèi)外新的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本指南.其中推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[1]，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示.
本指南只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的大多問(wèn)題.因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的方案.由于慢性乙型肝炎的進(jìn)展迅速，本指南將根據(jù)需要不斷更新和完善.
一、病原學(xué)
乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為分雙鏈環(huán)狀DNA.HBV侵入人體后，與肝膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，分雙鏈環(huán)狀HBVDNA進(jìn)入肝核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBVDNA序列上全遺傳信息，稱為前基因組RNA.后者進(jìn)入肝質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板，在HBVDNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的分雙鏈環(huán)狀DNA，后裝配成完整的HBV，釋放至肝外.胞質(zhì)中的子代分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制.cccDNA半壽(衰)期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)清除[1，2].
HBV含４個(gè)分重疊的開放讀碼框(ORF)，即前S／S區(qū)、前C／C區(qū)、P區(qū)和X區(qū).前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白.前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株.前C區(qū)常見(jiàn)的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達(dá)HBeAg.BCP區(qū)常見(jiàn)的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前CmRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3].
P基因變異主要見(jiàn)于POL/RT基因片段(349~692aa，即rt1~rt344).在拉米夫定治療中，常見(jiàn)的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的株[4](Ⅰ).
S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occultHBVinfection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制(血清HBVDNA常<104拷貝/ml)[5].根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H8個(gè)基因型.各基因型又可分為不同基因亞型.A基因型慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型[6](Ⅰ).基因型是否影響核苷(酸)類似物的尚未確定.HBV易發(fā)生變異.在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí).HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV.含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果.
二、流行病學(xué)
HBV感染呈性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大.據(jù)衛(wèi)生組織報(bào)道，約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌(HCC)[7].
我屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%.接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%[8](Ⅲ).我流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為[9]ayw3(主要見(jiàn)于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型[7].
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播.圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ).經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性操作和手術(shù)[1，10](Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等(Ⅰ).其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ).與HBV陽(yáng)性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高(Ⅰ).
由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生.
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV.經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實(shí)[27].
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染.感染時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素.在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ).其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即耐受期、清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期[12].耐受期的特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學(xué)無(wú)異常.清除期表現(xiàn)為血清HBVDNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞炎癥等表現(xiàn).非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT／AST水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥.
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無(wú)耐受期.早期即為清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期可為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解.無(wú)論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎.
兒童和成人HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13，14](Ⅱ-3，Ⅱ-2).在我和亞太地區(qū)對(duì)非活動(dòng)或低[8](非)復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作.對(duì)一項(xiàng)684例慢性乙型肝炎的前瞻性表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%[15].另一項(xiàng)對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9年(1~18.)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16，17].發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20](I).HBeAg陽(yáng)性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1，10，15](Ⅱ-2).
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%[10](Ⅰ).慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%.其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2).自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBVDNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10，21](Ⅰ，Ⅱ-3，).
HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性者的HCC發(fā)生率高于單純HBsAg陽(yáng)性者[22](Ⅱ-2).肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽(yáng)性及HBVDNA持續(xù)(≥105拷貝/ml)等[10](Ⅰ).在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）.但有少分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無(wú)肝硬化證據(jù).HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3).
四、預(yù)防
�。ㄒ唬┮倚透窝滓呙珙A(yù)防
接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的方法.我衛(wèi)生于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃管理，對(duì)大多新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付；自2002年起正式納入計(jì)劃，對(duì)大多新生兒接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；自2005年6月1日起改為全.
乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等).乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射
第2及第3針疫苗.新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種.接種位新生兒為大腿前外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中肌肉內(nèi)注射.單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%[26](Ⅱ-3).
對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎球蛋白(HBIG)，好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同位接種10μg重組酵母或20μg中倉(cāng)鼠卵母(CHO)乙型肝炎疫苗，可提高阻斷母嬰傳播的效果[10，26，27](Ⅱ-3).也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)[28].后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者.新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[29](III).
對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗.對(duì)功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對(duì)3針程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs.
接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng).但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10mIU/ml，可給予加強(qiáng)[30](Ⅲ).
(二)傳播途徑預(yù)防
大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒.醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時(shí)，均應(yīng)戴手套，嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播.服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒.注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品.進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對(duì)有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理，性交時(shí)應(yīng)用安全套.對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì).
(三)意外暴露HBV后預(yù)防[31]
在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查.
2．主動(dòng)和被動(dòng)如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理.如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)注射HBIG200~400IU，并同時(shí)在不同位接種一針乙型肝炎疫苗(20μg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20μg).
(四)對(duì)患者和攜帶者的管理
各級(jí)醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)按照人民共和傳染病防治法，及時(shí)向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制(C)報(bào)告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎.建議對(duì)患者的家庭成員及其他密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該3種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗.
對(duì)急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療.患者用過(guò)的醫(yī)療器械及用具(如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等)應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)帶血污染物的消毒處理.
對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見(jiàn)本指南“五、臨床診斷”)，除不能獻(xiàn)血和法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪.
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān).對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本指南“二十一、患者的隨訪”.
五、臨床診斷
有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染.根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：
(一)慢性乙型肝炎
1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變.
2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變.
根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度(見(jiàn)2000年病毒性肝炎防治方案[32])
(二)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷.
1．代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí).可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)肝功能失代償表現(xiàn).可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等.
2．失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級(jí).患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥.多有的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60%.亦可參照2001年病毒性肝炎防治方案將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[32].
(三)攜帶者
1．慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBVDNA陽(yáng)性，HBeAg或抗-HBe陽(yáng)性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)異常.對(duì)血清HBVDNA陽(yáng)性者，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療.
2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍.肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微.
(四)隱匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn).患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性.另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性.診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷.
六、實(shí)驗(yàn)室檢查
(一)生化學(xué)檢查
1．ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝損傷程度，為常用.
2．膽紅素通常血清膽紅素水平與肝壞程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別.肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象.
3．凝血酶原時(shí)間(PT)及PTAPT是反映肝臟凝血合能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良.亦有用際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義.
4．膽堿酯酶可反映肝臟合能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值.
5．血清白蛋白反映肝臟合能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低.
6．甲胎蛋白(AFP)升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝壞后的肝，可能有助于判斷預(yù)后.但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析.
(二)HBV血清學(xué)檢測(cè)
HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，目前常采用酶法(EIA)、放射法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè).HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV，見(jiàn)于乙型肝炎及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陽(yáng)性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽(yáng)性表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBcIgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG，只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體均為陽(yáng)性.為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA.
(三)HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)
1．HBVDNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒.
2．HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法；(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LiPA)；(4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)法；(5)基因序列測(cè)定法等.但目前內(nèi)尚無(wú)經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒.
3．HBV耐藥突變株檢測(cè)[33，34]常用的方法有：(1)HBV聚合酶區(qū)基因序列分析法；(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)熒光實(shí)時(shí)PCR法；(4)線性探針?lè)聪螂s交法等.
七、影像學(xué)診斷
可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描()和磁共振成像(MRI)等檢查.影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等.
八、病理學(xué)診斷
慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：的匯管區(qū)炎癥，浸潤(rùn)的炎癥主要為淋巴，少數(shù)為漿和巨噬；炎癥聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎(interfacehepatitis)，又稱碎屑樣壞(piecemealnecrosis).匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變.小葉內(nèi)肝變性、壞，包括融合性壞和橋形壞等，隨病變加重而日趨.肝炎癥壞、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，肝纖化及纖間隔形成.如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化.
組織化學(xué)法檢測(cè)可顯示肝中有無(wú)HBsAg和HBcAg表達(dá).HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)則提示肝內(nèi)存在HBV.
慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞的分級(jí)(G)、纖化程度的分期(S)，可參照2001年病毒性肝炎防治方案[32].目前際上常用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞和纖化程度，以及評(píng)價(jià)藥物[35-38].
九、治療的總體目標(biāo)
慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：大限度地抑制或消除HBV，減輕肝炎癥壞及肝纖化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活服務(wù)和延長(zhǎng)存活時(shí)間.
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療.
十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[39-42]
一般適應(yīng)證包括：(1)HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞.具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III).應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常.在一些特殊如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對(duì)此種患者可參考AST水平.
十一、抗病毒治療應(yīng)答[39-42]
治療應(yīng)答包含內(nèi)容，有多種分類方法.
(一)單項(xiàng)應(yīng)答
1．病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)指血清HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或較基線下降≥2log10.
2．血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換.
3．生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)指血清ALT和AST恢復(fù)正常.
4．組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)指肝臟組織學(xué)炎癥壞或纖化程度改善達(dá)到某一規(guī)
定值.
(二)時(shí)間順序應(yīng)答
1.初始或早期應(yīng)答(initialorearlyresponse)治療12周時(shí)的應(yīng)答.
2．治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatmentresponse)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答.
3．持久應(yīng)答(sustainedresponse)治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，持不變，無(wú)復(fù)發(fā).
4．持應(yīng)答(maintainedresponse)在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或ALT正常.
5．反彈(breakthrough)達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高.有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高.
6．復(fù)發(fā)(relapse)達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高.
�。ㄈ┞�(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)
1．基本應(yīng)答(completeresponse，CR)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法).
2．分應(yīng)答(partialresponse，PR)介于基本應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間.如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA<105拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換.
3．無(wú)應(yīng)答(non-response，NR)未達(dá)到以上應(yīng)答者.
十二、干擾素治療
薈萃分析表明，HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)普通干擾素α(普通IFNα)治療4~6個(gè)月后，治療組和未治療組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(雜交法)分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其與基線血清ALT水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39](Ⅱ).有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47%(平均24%)[40，41](Ⅰ).有人報(bào)道，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的[42-44]（Ⅱ）.
普通IFNα(5MU皮下注射，每日1次)治療慢性乙型肝炎患者，其中分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸.治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時(shí)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45](Ⅱ).
際多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2a(PegIFNα-2a)(40KD)治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(87%為亞洲人)48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[46，47]；BeAg陰性患者(60%為亞洲人)治療48周后隨訪24周，HBVDNA<2×104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時(shí)為42%.亞太地區(qū)一項(xiàng)II期臨床顯示，每周1次PegIFNα-2a(40KD)治療24周，隨訪24周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα(32%：25%，P<0.05)[49].單用PegIFNα-2b(12KD)或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%[6].PegIFNα-2a(40KD)在我已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎.
對(duì)普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得[42，50](Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III).
(一)干擾素抗病毒的預(yù)測(cè)因素
有下列因素者�？扇〉幂^好的：(1)治療前高ALT水平；(2)HBVDNA<2×108拷貝／ml；
(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝臟纖化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者.其中治療前HBVDNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測(cè)的主要因素[51-54]（II）.治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)也很重要.
(二)干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪
治療前應(yīng)檢查：(1)生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2)血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；(3)病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平；(4)對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；(5)排除自身性疾��；(6)尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測(cè)以排除妊娠.
治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2)生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3)病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前已存在甲狀腺功能異常，好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；(5)應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)出現(xiàn)抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切監(jiān)護(hù).
(三)干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53]
干擾素的主要不良反應(yīng)包括：
1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀(III).隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失.
2．一過(guò)性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白(中性粒)和血小板減少.如中性粒計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量.如中性粒計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥.對(duì)中性粒降低者，可試用粒集落刺激(G-CSF)或粒巨噬集落刺激(GM-CSF)治療(Ⅲ).
3．精神異�？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀.因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過(guò)程中也應(yīng)密切觀察.抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)(III)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα.
4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體.多數(shù)情況下無(wú)臨床表現(xiàn)，分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥.
5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療.
(四)干擾素治療的禁忌證
干擾素治療的禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒計(jì)數(shù)<1.0×109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)<50×109/L.
干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者.
十三、核苷（酸）類似物治療
(一)拉米夫定(lamivudine)
內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100mg可抑制HBVDNA水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28％和35％[55]；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60].治療可以減輕炎癥，降低肝纖化和肝硬化的發(fā)生率[1，2].隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21].在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[61-63].外結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的與成人相似，安全性良好[64，65].
對(duì)乙型肝炎肝患者，前用拉米夫定；后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可降低肝后HBV再感染，并可減少HBIG劑量.
隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、分別為14%、38%、49%和66%)[55，66，67]，從而限制其應(yīng)用.分在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68].另外，分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBVDNA和ALT水平升高69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償.我SFDA已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?
(二)阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)
目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用.阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物.隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可抑制HBVDNA復(fù)制[70]，應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(<1000拷貝/ml)分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%[71]；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11%[72-74].本藥對(duì)拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均[75，76].在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對(duì)腎功能影響較小[77]，每日10mg，治療48~96周，約有2%~3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dl(44.2μmol/L).因此，對(duì)應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血淸肌酐和血磷.
阿德福韋酯已獲我SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?本藥尤其適合于需用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者.
(三)恩替卡韋(entecavir)
恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物.II/III期臨床表明，成人每日口服0.5mg能抑制HBVDNA復(fù)制，優(yōu)于拉米夫定[78，79]；III期臨床表明，對(duì)發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能抑制HBVDNA復(fù)制[80].對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%[81].我SFDA也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者.
(四)應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪
治療前檢查：(1)生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平；(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等.另外，有條件的單位治療前后可行肝穿刺檢查.
治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以評(píng)價(jià)和提高依從性：(1)生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(2)病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo).
無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性患者，于治療1年時(shí)仍可檢測(cè)到HBVDNA，或HBVDNA下降<2log10者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個(gè)月).但對(duì)肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥.
十四、調(diào)節(jié)治療
調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性治療方法.胸腺肽α1可增強(qiáng)非特異性功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月(II-3).
十五、其他抗病毒藥物及治療
苦參素(氧化苦參堿)系我學(xué)者從苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑.我的臨床表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用[82-84].但其抗HBV的確切尚需進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證.
治療慢性乙型肝炎在我應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照，其抗病毒尚需進(jìn)一步驗(yàn)證.
十六、關(guān)于聯(lián)合治療
1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎(I).對(duì)IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步(Ⅱ-2).
2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I).
3．有報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí).
4．干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的也需進(jìn)一步證實(shí).
十七、抗病毒治療的推薦意見(jiàn)
(一)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者對(duì)慢性HBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞者，需進(jìn)行抗病毒治療.如肝炎病變不或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療.上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時(shí)HBVDNA陽(yáng)性，可用IFNα或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2).
(二)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者
對(duì)于HBVDNA定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療.可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用IFNα(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或核苷(酸)類似物治療.對(duì)HBVDNA陽(yáng)性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療(III).
1．普通IFN
α5MU(可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月(I).如有應(yīng)答，為提高亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)[52](II).應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化.如治療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物.
2．PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，療程1年(I).劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定.
3．拉米夫定100mg，每日1次口服.治療1年時(shí)，如HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥[85](II)，但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo).
4．阿德福韋酯10mg，每日1次口服.療程可參照拉米夫定[85](II).
5．恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服.療程可參照拉米夫定.
(三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者
HBVDNA定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4，或G2炎癥壞者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療.由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測(cè)不出HBVDNA(PCR法)，ALT復(fù)常.此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)，至少為1年(I).
因需要較治療，好選用IFNα(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療.對(duì)達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III).
1．普通IFNα5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年(I).
2．PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，療程至少1年(I).
3．阿德福韋酯10mg，每日1次口服，療程至少1年.當(dāng)監(jiān)測(cè)3次(每次至少間隔6個(gè)月)HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥[87]（II）.
4．拉米夫定100mg，每日1次口服，療程至少1年.治療終點(diǎn)同阿德福韋酯[87](II).
5．恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服.療程可參照阿德福韋酯.
(四)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正常或升高.治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生.
1．拉米夫定100mg，每日1次口服.無(wú)固定療程，需應(yīng)用.
2．阿德福韋酯10mg，每日1次口服.無(wú)固定療程，需應(yīng)用.
3．干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重.如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III).
(五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者
治療指征為HBVDNA陽(yáng)性，ALT正�；蛏�.治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的終結(jié)局.干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證(Ⅱ).
對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥.一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(II－2).
(六)應(yīng)用化療和抑制劑治療的患者
對(duì)于因其他疾病而接受化療、抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg，化療和抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間(II-1，II-3).對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物.核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意.
(七)肝患者
對(duì)于擬接受肝手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝術(shù)前1~3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1).對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物.
(八)其他特殊情況的處理
1．普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFNα治療的很低(Ⅱ).可試用PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III).
2．強(qiáng)化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFNα，連續(xù)2~3周后改為隔日或每周3次的治療.目前對(duì)此意見(jiàn)不一，因此不予推薦(Ⅲ).
3.應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(I)并重疊1~3個(gè)月或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFN-α(建議重疊用藥1~3個(gè)月).
4．停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無(wú)拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷(酸)類似物治療.如無(wú)禁忌證，亦可用IFNα治療(III).
(九)兒童患者
12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應(yīng)證、及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6MU/m2，大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ).在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I).
十八、抗炎保肝治療
肝臟炎癥壞及其所致的肝纖化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能抑制肝組織炎癥，有可能減少肝破壞和延緩肝纖化的發(fā)展.甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝膜及器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)(Ⅱ-2，II-3).聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平.
抗炎保肝治療只是綜合治療的一分，并不能取代抗病毒治療.對(duì)于ALT升高者或肝組織學(xué)炎癥壞者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物.不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng).
十九、抗纖化治療
有表明，經(jīng)IFNα或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖化治療的基礎(chǔ).
根據(jù)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖化及早期肝硬化的治療，多以養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎.據(jù)報(bào)道，內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖化方劑均有一定.今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床管理規(guī)范(GCP)進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證各種方劑的抗肝纖化.
二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程
目前內(nèi)外公認(rèn)的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷(酸)類似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn).前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較，不適于肝功能失代償者.后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，不夠持久，應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等.臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情及其個(gè)人意愿的基礎(chǔ)上，在本指南的原則框架下確定個(gè)體化的治療方案(見(jiàn)流程圖).
二十一、患者隨訪
治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBVDNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月.隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔.
對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBVDNA陰性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行HBVDNA、ALT、AFP和B超檢查.對(duì)于ALT正常但HBVDNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBVDNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查.
對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高�；颊�(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹B超(必要時(shí)作或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC.
對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況.
